Epistemológicamente.
En primer lugar es necesario destacar que tanto Platón como Descartes son autores idealistas; es decir, creen que las ideas son la base de la teoría epistemológica. Pero el punto de partida de ambos es distinto, puesto que para Platón las ideas han existido siempre y para Descartes las ideas son producto del razonamiento.
Ambos autores defienden la existencia de un tipo de innatismo en el conocimiento. Si bien Descartes es el primero que usa esta terminología para justificar la existencia de las ideas innatas en el hombre, Platón, con su teoría de las ideas, ya justificó la existencia de las ideas de un modo innato en el hombre. Para Descartes este innatismo era la pieza fundamental de su filosofía, ya que sobre su doctrina del cogito recae el edificio de su epistemología. Lo mismo le sucede a Platón y a su mundo de las ideas: el alma, al preexistir en el mundo de las ideas (contemplándolas), lleva inserto el innatismo cuando desciende a un cuerpo. Tal innatismo es demostrable desde la teoría de la reminiscencia de Platón, donde se explicita la existencia previa de las ideas. Sin embargo, la diferencia entre ambos en este punto es que para Descartes las ideas son connaturales a la propia razón, forman parte de ella, de modo que no es necesario, como hacía Platón, justificar una reminiscencia para poder conocerlas.
Además, para ambos autores el conocimiento por medio de lo sensorial no es fiable. Descartes directamente desconfía de los sentidos como fuente de información; cree que los sentidos nos engañan, no son fiables y, por lo tanto, no pueden proporcionar un conocimiento científico. Para Platón, los sentidos, al encontrarse dentro del cuerpo, tampoco pueden alcanzar el conocimiento científico. Por eso podemos encontrar otra similitud importante entre ambos: la total confianza en la razón como órgano de conocimiento. Podríamos decir que a este nivel ambos son racionalistas, puesto que el más alto grado de conocimiento, la ciencia, solo se puede alcanza usando la razón.
Pero la diferencia entre ambos en lo que se refiere a la epistemología se centra más en el modo de interpretar este uso de la razón. Platón, al sostener la universalidad y preexistencia de las ideas, no le otorga apenas importancia al papel del sujeto en el conocimiento. Platón, en este sentido, es objetivista, pues las ideas son realidades objetivas y, por lo tanto, no hay necesidad de que el sujeto dictamine la validez de su conocimiento. Sin embargo, Descartes, inserto en la tradición moderna, hereda una perspectiva más subjetiva, dando más relevancia al papel del hombre, del sujeto, en el conocimiento.
Metafísicamente.
Existen algunas diferencias también relevantes en la cuestión de la ontología. Para Descartes, la realidad quedaba representada por tres tipos de sustancia: la res cogitans, la res infinita y la res extensa. De entre estas tres, Descartes confiere a la res extensa, lo material, lo corpóreo, una categoría importante, puesto que es lo que se acerca a la realidad. El mundo en Descartes e, por lo tanto, la suma de sustancias extensa, mientras que para Platón el mundo físico no posee apenas categoría ontológica. Para Platón, la realidad física, el mundo en que nos encontramos, es una mera fotocopia de la auténtica realidad, que es el mundo de las ideas; de este modo manifiesta una clara falta de interés por lo corpóreo, por lo físico, dotándolo al mismo tiempo de una débil categoría epistemológica.
Antropológicamente.
Tanto Platón como Descartes son dualistas, puesto que para ambos el hombre es la suma de dos sustancias. Para Descartes, el hombre es la suma de la res cogitans(sustancia pensante) y la res extensa(extensión); estas dos sustancias se unen en la glándula pineal. De entre ellas, al igual que ocurre en Platón, la más importante es la res cogitans, o sustancia pensante. En Platón el hombre es un compendio de cuerpo y alma, y dentro del alma será el alma racional, la más parecida a la res cogitans, la que lleve el peso del resto. De este modo, el conocimiento parte del alma racional, dejando a un lado la parte irascible y concupiscible, poniendo de manifiesto que lo corpóreo, lo mortal, es de una categoría inferior a lo racional, al igual que en Descartes.